ATHENA

Actuellement, un des enjeux majeurs en oncologie est de parvenir à contourner ou réduire les phénomènes de résistance intrinsèque ou acquise des tumeurs cancéreuses aux traitements conventionnels (i.e. chimiothérapies ou radiothérapies externes) qui peuvent limiter considérablement les réponses thérapeutiques ou favoriser les récidives. Ainsi, le développement de thérapies anticancéreuses innovantes demeure un défi de taille. Parmi elles, l’utilisation de conjugués anticorps-médicament (ADCs), permettant d’adresser sélectivement à la tumeur des molécules très cytotoxiques, a révolutionné significativement la prise en charge thérapeutique de certains cancers en démontrant des efficacités antitumorales remarquables. En parallèle, la radiothérapie interne vectorisée (RIV), actuellement en plein essor en médecine nucléaire, apparait comme un outil thérapeutique très prometteur pour adresser aux tumeurs des radionucléides cytotoxiques grâce à des vecteurs de nature diverse (petites molécules ou macromolécules telles que les anticorps) ciblant sélectivement les cellules tumorales.
Dans ce contexte, le projet ATHENA vise à combiner ces deux approches et à développer une plateforme chimique permettant de produire des conjugués anticorps-radionucléide-cytotoxique (ARDCs) innovants et stables, capables de véhiculer à la fois des molécules radiosensibilisantes/cytotoxiques et un radionucléide dédié à la RIV pour un traitement en « feux croisés » des tumeurs cancéreuses. Cette stratégie devrait permettre de créer des ARDCs présentant une efficacité thérapeutique accrue grâce à une combinaison synergique antinéoplasique/radionucléide, tout en surmontant la chimio- ou radio-résistance innée ou acquise des cancers. Améliorer l’efficacité et la tolérance des biothérapies innovantes pourrait également contribuer à en améliorer leur perception et leur acceptabilité chez les patients.
Pour atteindre cet objectif, le projet ATHENA réunit des équipes de recherche multidisciplinaires ayant une forte expertise dans le développement de molécules radiopharmaceutiques pour la RIV (UMR 1240 IMoST UCA INSERM, Clermont-Ferrand), d’ADCs de nouvelle génération (CEPR UMR 1100 Université de Tours, INSERM) et dans la caractérisation de biomolécules conjuguées (Centre de Biophysique Moléculaire CNRS UPR4301, Orléans). Ce projet s’inclut dans plusieurs axes du programme BBTI : (i) la bioconjugaison/chimie bioorthogonale, (ii) les biomédicaments et les produits de radiothérapie couplés à des vecteurs de type anticorps ou dérivés d’anticorps, (iii) la conception de promédicaments associés aux biomédicaments et (iv) le développement de méthodes physico-chimiques innovantes pour la caractérisation des biothérapies. Le projet s’attachera en particulier à pallier le manque de consensus actuel sur les méthodes de conception et de production d’ARDC performants en clinique.

La résistance des cancers aux traitements, comme la chimiothérapie ou la radiothérapie, représente un défi majeur en oncologie. Pour y répondre, les chercheurs développent de nouvelles stratégies capables de cibler plus précisément les cellules tumorales tout en épargnant les tissus sains.

La radiothérapie interne vectorisé (RIV) est une approche prometteuse : elle utilise des molécules capables de reconnaitre les cellules cancéreuses pour y transporter une molécule radioactive, appelée radionucléide. Cette molécule libère des rayonnements qui endommagent l’ADN des cellules cancéreuses et peuvent ainsi les détruire. Les rayonnements peuvent également atteindre les cellules tumorales voisines, y compris certaines qui ne sont pas directement reconnues par le traitement.

Une autre approche utilise des anticorps, des protéines capables de reconnaitre spécifiquement certaines cellules, pour y apporter un médicament anticancéreux très puissant. Certains de ces médicaments peuvent aussi rendre les cellules cancéreuses plus sensibles aux rayonnements.

Le projet ATHENA a pour ambition de réunir ces deux stratégies au sein d’un même traitement. Les chercheurs souhaitent ainsi créer des anticorps capables de transporter à la fois une molécule radioactive 7et un médicament anticancéreux jusqu’à la tumeur.

Cette combinaison pourrait permettre d’attaquer les cellules tumorales de plusieurs façons et de mieux surmonter leur résistance aux traitements. Le projet vise également à contrôler précisément la quantité de substances transportées et leur position par rapport à l’anticorps utilisé, afin d’optimiser la stabilité et l’efficacité du traitement tout en limitant ses effets indésirables. A terme, cette approche pourrait contribuer au développement de nouvelles solutions pour traiter certains cancers difficiles à combattre.