REPLIBIO

La thérapie génique, qui vise à corriger des maladies en modifiant le matériel génétique des patients, est en plein essor. Mais cette révolution médicale se heurte à un obstacle majeur : la production à grande échelle et à coût raisonnable des outils thérapeutiques nécessaires. En particulier, les plasmides (petits fragments d’ADN circulaires) utilisés dans ces traitements sont coûteux à fabriquer et, dans la plupart des cas, ne se répliquent pas dans les cellules humaines, ce qui limite leur efficacité et leur durée d’action.
Pour surmonter ces défis, le projet REPLIBIO, fruit d’une collaboration entre l’Institut de Génétique Humaine (IGH), Généthon et le Centre de Biologie Structurale (CBS), propose une solution innovante : créer des plasmides capables de se répliquer de manière autonome dans les cellules humaines. Ce progrès pourrait transformer la production des thérapies géniques, notamment celles utilisant les vecteurs viraux AAV (adeno-associated virus), les plus utilisés aujourd’hui.
Le principal enjeu scientifique est de comprendre et maîtriser les mécanismes de réplication de l’ADN dans les cellules humaines pour les adapter à des plasmides thérapeutiques. Pour cela, l’IGH bénéficie d’une vaste collection de séquences d’origines de réplication humaines identifiées par l’équipe Méchali et qui sont protégées par deux brevets. Ces origines sont actives lorsqu’elles sont insérées ailleurs dans le génome et peuvent conférer une réplication autonome aux plasmides. Elles sont utilisées afin de concevoir des vecteurs d’un nouveau type : non viraux, autoréplicatifs et plus efficaces. Cela permettra de réduire massivement la quantité de plasmides nécessaire pour produire les AAV, tout en augmentant la fiabilité et la qualité de la production. Le CBS apporte son expertise en microscopie avancée pour observer le comportement des nouveaux plasmides dans le noyau des cellules. Généthon, quant à lui, jouera un rôle clé dans le design et la fabrication des plasmides ainsi que dans le contrôle qualité de la bioproduction.
Les retombées attendues sont majeures : une production plus efficace des thérapies géniques permettra de faire baisser les coûts, de rendre ces traitements plus accessibles aux patients, et de rapatrier une partie de la production en France, renforçant ainsi la souveraineté sanitaire. Cela ouvre aussi la voie à de nouvelles applications thérapeutiques en oncologie ou dans le développement de vaccins ADN.
Les grands axes de recherche du projet REPLIBIO :
1. Conception de nouveaux plasmides autoréplicatifs à partir des origines de réplication humaines.
2. Optimisation de la réplication selon le type de cellule productrice, en intégrant des éléments génomiques et épigénétiques clés.
3. Amélioration du ciblage des plasmides vers les zones du noyau favorables à la réplication.
4. Modification des lignées cellulaires utilisées en production pour réduire leur rejet des ADN étrangers.
5. Visualisation des plasmides en temps réel grâce à la microscopie de pointe.
6. Intégration dans les chaînes de production industrielles via le savoir-faire de Généthon.
En résumé, REPLIBIO propose une innovation de rupture dans le domaine de la thérapie génique en alliant recherche fondamentale, ingénierie biologique et bioproduction, pour développer les traitements de demain, plus sûrs, plus efficaces et plus accessibles.