PARADIGM

L’antibiorésistance est un problème majeur de Santé Publique, avec des conséquences à la fois cliniques et économiques. En 2019, six agents pathogènes dont Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae et Acinetobacter baumannii étaient chacun responsables de plus de 250 000 décès associés à la résistance aux antibiotiques. Cette résistance ne cesse d’augmenter et il est devenu urgent de trouver des alternatives thérapeutiques aux antibiotiques. Dans ce contexte, la phagothérapie (ou traitement des infections par des bactériophages (phages)) représente une stratégie innovante et prometteuse. La spécificité d’action des phages, qui ciblent une seule espèce bactérienne, voire même seulement quelques souches au sein d’une espèce, fait de la phagothérapie un outil de médecine de précision (thérapie personnalisée) mais nécessite d’avoir identifié le phage actif contre la bactérie responsable de l’infection. Par conséquent, cette phagothérapie personnalisée nécessite :
– des banques de phages qui serviront de matériaux de départ pour pré-produire des lots de phages
– des outils pour identifier rapidement les phages qui sont les plus efficaces contre la souche ciblée
– de s’assurer de la stabilité de ces phages.

Le projet PARADIGM vise à développer des outils innovants et à établir un processus opérationnel standardisé pour une infrastructure (Phagocenter) qui fournira un accès rapide aux matériaux de départ pour la production de médicaments de phagothérapie (PTMP) ciblant les bactéries à Gram négatif multi-résistants. Cette initiative, conduite par l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (APHP), réunit des équipes de recherche de l’Institut Pasteur (IP), de l’Université Paris Cité (UPC), de Sorbonne Université (SU) et du Commissariat à l’Energie Atomique (CEA), pour développer en France une phagothérapie personnalisée contre les pathogènes E. coli, K. pneumoniae et A. baumannii multirésistants aux antibiotiques.
L’objectif principal de ce projet est de créer une biobanque nationale de phages et de concevoir des outils in silico et optiques de pointe, pour accélerer l’analyse des phagogrammes (ou tests de sensiblilité des bactéries aux phages). Cette biobanque et ces outils seront utilisés par une nouvelle infrastructure de l’APHP dédiée à la phagothérapie (Phagocenter), permettant ainsi de valider des cocktails de phages sur mesure pour une thérapie personnalisée.
Pour atteindre ces objectifs, le projet PARADIGM mettra en oeuvre :
1. une biobanque nationale pour les cellules hôtes bactériennes et les lots de semences de phages,
2. un flux de travail accéléré pour évaluer la sensibilité des bactéries aux phages de la banque combinant un phagogramme in silico et des prototypes de systèmes innovants pour l’imagerie rapide de la lyse induite par les phages
3. des méthodes optiques pour contrôler la stabilité des suspensions de phages dans les biobanques
4. l’étude de produits chimiques biocompatibles pour augmenter la durée de conservation des PTMP.

Le projet contribuera aux résultats suivants :
– Soutenir la création d’une biobanque nationale de phages, actuellement inexistante, pour trois des six agents pathogènes multi-résistant prioritaires dans la lutte contre la résistance aux antibiotiques.
– Développer des technologies innovantes permettant de transférer rapidement les tests de sensibilité aux phages des laboratoires de recherche vers les hôpitaux.
– Contribuer à l’établissement de normes et de processus nationaux et internationaux spécifiques à la phagothérapie, incluant la création de biobanques de phages et la réalisation de phagogrammes.
– Favoriser le développement d’un écosystème français pour la recherche et l’application clinique de la phagothérapie.