HIBAL

L’objectif du projet HIBAL est de proposer un traitement innovant aux patients atteints d’insuffisance hépatique aigue en utilisant un nouveau support hépatique qui combine un système extracorporel a une biomasse composée de cellules stromales mésenchymateuses et d’hépatocytes.
L’insuffisance hépatique aigue est une affection très sévère avec un taux de mortalité allant jusqu’à 30 à 50 % dans les pays développés malgré les progrès des soins intensifs et de la transplantation hépatique.
Actuellement, des systèmes extracorporels acellulaires dont l’efficacité repose sur des modules de détoxification bases sur des principes physico-chimiques (diffusion, convection, adsorption) pour purifier le sang des toxines et des facteurs inflammatoires (MARSR, PrometheusR et SPAD) sont couramment utilisés en clinique pratique. Les essais cliniques ont montré un effet bénéfique sur l’encéphalopathie hépatique, le prurit réfractaire, la fonction rénale et la réduction de la cholestase.
Cependant, les essais n’ont pas réussi à démontrer un effet sur la survie.
Par conséquent, depuis plusieurs années ont été développés de nombreux systèmes extracorporels bioartificiels, incluant une biomasse d’hépatocytes conçus pour suppléer à la fonctionnalité hépatique défaillante. Récemment, un essai randomisé sur un modèle porcin d’insuffisance hépatique post-hépatectomie a démontré qu’une thérapie avec un dispositif comprenant des hépatocytes porcins était associée à une survie améliorée, a une réduction des niveaux d’ammoniac et à une régénération hépatique accélérée. Ces résultats prometteurs confirment la pertinence de ce choix thérapeutique et suggèrent qu’il existe un potentiel d’amélioration. Cependant, ils soulèvent également des inquiétudes quant à l’origine de la biomasse, car la réglementation limite fortement l’utilisation des cellules porcines, et leur utilisation est interdite dans plusieurs pays européens.
L’insuffisance hépatique aigue est caractérisée par un déficit important de la fonction hépatique mais également par un processus inflammatoire dû à la dégradation des tissus qui conduit à la libération locale de cytokines, de chimiokines et de ligands inflammatoires par les cellules non parenchymateuses, telles que les cellules de Kupffer, les cellules étoilées et différents types de cellules immunitaires. De même, a lieu aussi un largage important de molécules « Damage Associated Molecular Pattern » dans la circulation systémique, qui en activant les monocytes et les macrophages, entrainent ainsi une libération de cytokines pro-inflammatoires et de radicaux libres réactifs. Les cellules stromales mésenchymateuses, via divers facteurs solubles et vésicules extracellulaires, suppriment la réponse immunitaire, modulent les réponses inflammatoires, réduisent l’apoptose des hépatocytes, augmentent la régénération des hépatocytes, font régresser la fibrose hépatique et améliorent la fonctionnalité du foie.
En conséquence, nous proposons de développer un nouveau modèle de support hépatique répondant aux standards cliniques en combinant un système extracorporel performant avec une biomasse innovante composée de cellules mésenchymateuses et d’hépatocytes issus du même clone de cellules souches pluripotentes induites grâce à l’expertise internationalement reconnue des équipes impliquées.
Pour atteindre cet objectif, nous allons :

1. produire une biomasse de cellules hépatiques et mésenchymateuses répondant aux exigences des normes cliniques à partir de la même lignée de cellules souches pluripotentes induites de qualité GMP,
2. concevoir un nouveau système extracorporel capable de répondre aux normes cliniques,
3. réaliser une preuve de concept dans un modèle porcin d’insuffisance hépatique aigue d’origine chimique.

Le projet HIBAL, par son approche innovante et la collaboration scientifique ancienne de ses partenaires représente une opportunité unique de renforcer la position de la France dans le domaine de la suppléance et la régénération hépatique et de répondre efficacement aux besoins cliniques actuels et futurs.