EDITO

À ce jour, plusieurs limites empêchent l’utilisation en essai clinique des technologies d’édition génique actuelles. Celles-ci concernent la précision, l’efficacité dans certains types cellulaires, la sûreté et le mode d’administration chez les patients.

Le projet EDITO vise à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques d’édition du génome, applicables à la fois à l’ADN et à l’ARN.

Dans un premier temps, de nouveaux outils d’édition seront conçus et testés in vitro pour améliorer les processus de réparation de l’ADN (édition du génome) et de l’ARNm (édition du transcriptome), ou encore pour apporter de grandes séquences destinées à réparer le génome ou le transcriptome. Dans le but d’une application à des maladies neurodégénératives, cette première phase inclura un test de ces nouveaux outils sur des cellules neuronales afin de déterminer l’efficacité et la sûreté des différents outils et sélectionner le(s) plus prometteur(s).

Dans un second temps, des nanoparticules ressemblant à des virus, conçues spécifiquement pour le transport de la protéine (Cas9) permettant l’édition génique, seront adaptées à l’ADN, à l’ARN et aux différents outils développés dans la phase 1 dans le but d’améliorer la sûreté de la transposition in vivo. L’optimisation des tests fonctionnels et biochimiques associés aux modèles in vivo pertinents sera réalisée lors de cette deuxième phase du projet. A cette étape, la preuve de concept démontrant l’efficacité thérapeutique sera obtenue, autant que possible, dans des modèles in vitro de type organoïdes afin de démontrer le potentiel de ces stratégies pour les maladies rétiniennes, neurologiques, hépatiques et hématologiques que nous ciblerons dans ce projet.

La phase finale des tests d’efficacité thérapeutique impliquera des modèles animaux (rongeurs, gros animaux). Une des premières cibles thérapeutiques qui sera étudiée est une forme de cécité pédiatrique due à des mutations récessives du gène ABCA4 appelée maladie de Stargardt, pour laquelle nous disposons déjà de modèles cellulaires, organoïdes et animaux pertinents pour démontrer l’efficacité de l’édition génique. Le candidat thérapeutique le plus prometteur sera testé dans des modèles de rat et de porc.

De ce fait, le consortium ouvrira le champ des possibles à la fois pour l’édition génique en tant que traitement thérapeutique en général et permettra également d’étudier la transposabilité d’une telle approche pour la maladie de Stargardt.

Les maladies génétiques sont causées par des anomalies dans notre patrimoine génétique, qui contient les informations nécessaires au fonctionnement de nos cellules. L’édition du génome est une approche innovante qui vise à corriger directement ces anomalies, mais les technologies actuelles présentent encore des limites en matière de précision, d’efficacité et de sécurité.

Le projet EDITO a pour objectif de développer des nouveaux outils capables de modifier plus efficacement l’ADN et l’ARN, deux éléments essentiels au fonctionnement des cellules, et  d’améliorer ces technologies afin qu’elles puissent, à terme, être utilisées pour traiter différentes maladies génétiques.

Une partie importante du projet consistera à créer de nouveaux systèmes de transport permettant d’acheminer ces outils jusqu’aux cellules malades de manière plus sûre et plus efficace. Ces approches seront d’abord menées sur des cellules humaines, notamment des cellules nerveuses, puis testées sur des modèles reproduisant au mieux les maladies chez l’être humain.

Le projet s’intéressera notamment à une maladie rare de la vision, la maladie de Stargardt, qui entraîne une perte progressive de la vue chez l’enfant et le jeune adulte. A terme, ces travaux pourraient ouvrir la voie à de nouvelles thérapies géniques pour traiter des maladies aujourd’hui sans solution, notamment dans les domaines de la neurologie, de l’ophtalmologie, du foie et du sang.