EDITO

À ce jour, plusieurs limites empêchent l’utilisation en essai clinique des technologies d’édition génique actuelles. Celles-ci concernent la précision, l’efficacité dans certains types cellulaires, la sûreté et le mode d’administration chez les patients.

Le projet EDITO vise à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques d’édition du génome, applicables à la fois à l’ADN et à l’ARN.

Dans un premier temps, de nouveaux outils d’édition seront conçus et testés in vitro pour améliorer les processus de réparation de l’ADN (édition du génome) et de l’ARNm (édition du transcriptome), ou encore pour apporter de grandes séquences destinées à réparer le génome ou le transcriptome. Dans le but d’une application à des maladies neurodégénératives, cette première phase inclura un test de ces nouveaux outils sur des cellules neuronales afin de déterminer l’efficacité et la sûreté des différents outils et sélectionner le(s) plus prometteur(s).

Dans un second temps, des nanoparticules ressemblant à des virus, conçues spécifiquement pour le transport de la protéine (Cas9) permettant l’édition génique, seront adaptées à l’ADN, à l’ARN et aux différents outils développés dans la phase 1 dans le but d’améliorer la sûreté de la transposition in vivo. L’optimisation des tests fonctionnels et biochimiques associés aux modèles in vivo pertinents sera réalisée lors de cette deuxième phase du projet. A cette étape, la preuve de concept démontrant l’efficacité thérapeutique sera obtenue, autant que possible, dans des modèles in vitro de type organoïdes afin de démontrer le potentiel de ces stratégies pour les maladies rétiniennes, neurologiques, hépatiques et hématologiques que nous ciblerons dans ce projet.

La phase finale des tests d’efficacité thérapeutique impliquera des modèles animaux (rongeurs, gros animaux). Une des premières cibles thérapeutiques qui sera étudiée est une forme de cécité pédiatrique due à des mutations récessives du gène ABCA4 appelée maladie de Stargardt, pour laquelle nous disposons déjà de modèles cellulaires, organoïdes et animaux pertinents pour démontrer l’efficacité de l’édition génique. Le candidat thérapeutique le plus prometteur sera testé dans des modèles de rat et de porc.

De ce fait, le consortium ouvrira le champ des possibles à la fois pour l’édition génique en tant que traitement thérapeutique en général et permettra également d’étudier la transposabilité d’une telle approche pour la maladie de Stargardt.