CARN

Le défi de CARN : faire des vésicules extracellulaires une nouvelle génération de nanovecteurs d’ARNs thérapeutiques pour la médecine régénérative

Les ARN thérapeutiques, incluant les microARN et les ARN messagers (ARNm), sont prometteurs pour la régénération tissulaire, mais leur utilisation se heurte à des problèmes majeurs pour la médecine régénérative, tels que la maîtrise de la réponse immunitaire. Le projet CARN propose le développement de biomédicaments utilisant des vésicules extracellulaires (EV) comme systèmes biologiquement actifs d’administration d’ARN thérapeutiques pour la régénération du squelette. Les EVs isolées des cellules stromales mésenchymateuses (CSM) reproduisent les effets thérapeutiques de leurs cellules mères et présentent un réel intérêt thérapeutique en médecine régénératrice. Naturellement circulantes dans l’organisme pour assurer la communication intercellulaire, elles contiennent des protéines, des lipides mais aussi des acides nucléiques, notamment des miRNAs qui sont responsables de leurs effets biologiques. Les EV sont également développés en tant que systèmes d’administration ciblés en raison :

• de leur capacité à délivrer une « cargaison » thérapeutique de manière spécifique dans les tissus ;
• de leur exceptionnelle capacité à s’échapper des endosomes intracellulaires et à délivrer de l’ARN dans le cytosol où il sera actif.

Aujourd’hui (Prix Nobel de Médecine 2023), les vésicules lipidiques synthétiques (par exemple, des liposomes ou des nanoparticules lipidiques) sont utilisées pour transporter des ARN (vaccins contre le Covid-19). Cependant, si ces nanoformulations synthétiques sont adaptées à une stratégie vaccinale au regard de leur capacité à induire une réponse immunitaire, elles doivent être modifiées pour d’autres types de stratégies thérapeutiques, en particulier pour la médecine régénérative où l’inflammation doit être finement contrôlée. Dans ce contexte, leur association à des EV de cellules souches, par le biais d’une formulation hybride, est une stratégie prometteuse pour combiner les effets immuno-régulateurs et régénératifs des EVs et une délivrance plus efficace d’ARN. Ces EVs hybrides peuvent en outre être fonctionnalisés en surface par des éléments de reconnaissance dans le but de cibler spécifiquement les cellules des tissus dégénérés.

Grâce aux expertises complémentaires et pluridisciplinaires du consortium CARN, nous proposerons différentes méthodes innovantes, valorisables et à large échelle, de (bio)production d’ARN thérapeutiques, de bioproduction de vésicules extracellulaires issues de cellules souches, et de leur hybridation pour optimiser la prochaine génération de nanovecteurs d’ARN à visée régénérative. Différents motifs de ciblage seront également étudiés.

L’équipe réuni autour du projet propose que la combinaison dans les EV hybrides, du potentiel de ciblage et d’administration tissulaire des EV biogéniques et de la charge élevée en ARN des nanoparticules lipidiques puisse conjointement apporter une valeur ajoutée à l’administration d’ARN thérapeutiques. Dans le projet CARN, des microARN ciblant divers processus pathologiques (inflammation, apoptose, sénescence) et des ARNm codant pour des facteurs biologiques (facteurs de transcription, facteurs de croissance …) impliqués dans la régénération squelettique et dans les effets immunosuppresseurs des cellules stromales mésenchymateuses seront formulés et encapsulés dans des EVs hybrides fonctionnalisées innovantes.

En proposant des EV hybrides décorées d’éléments de reconnaissance et contenant des ARN thérapeutiques, CARN ouvrira de nouvelles fenêtres thérapeutiques dans le traitement des maladies du squelette pour une meilleure prise en charge des patients, tout en contribuant à l’innovation et à la souveraineté française en matière de bioproduction des thérapies innovantes.